Kuralları yıkmak – yaşlanmayı kontrol etmek için önemli bir moleküler yolu keşfetmek

Yuvarlak kurt türü C. elegans üzerinde yapılan araştırma, farklı dokulardaki hücreler arasında RNA transferindeki bozuklukların ömrünün kısalmasına yol açabileceğini göstermiştir.

Farklı dokulardaki hücreler paylaşarak etkileşime girer RNA Moleküller. Brezilya'daki Campinas Eyalet Üniversitesi'nden (UNICAMP) bilim adamları tarafından yuvarlak kurtlar kullanılarak yürütülen bir çalışma Sınıflandırmak Caenorhabditis elegans, bu iletişim yöntemindeki bozuklukların organizmanın ömrünün kısalmasına yol açabileceğini keşfetti. Araştırma yakın zamanda dergide yayımlandı Gen. Sonuçlar yaşlanma sürecinin ve ilişkili hastalıkların daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunuyor.

“Önceki araştırmalar, bazı RNA türlerinin, örneğin proteinler ve metabolitlerde meydana gelen türden dokular arasındaki iletişim yoluyla hücreden hücreye aktarılabildiğini göstermiştir. Bu, organlar veya komşu hücreler arasındaki bir sinyalleşme mekanizmasıdır. Bunun bir parçasıdır. [of the physiopathology] diyor makalenin ilgili yazarı ve Biyoloji Enstitüsü'nde (IB-UNICAMP) profesör olan Marcelo Mori. “Açık olmayan ve şimdi kanıtlamayı başardığımız şey, RNA molekülleri arasındaki bu 'konuşmanın' düzenindeki değişikliklerin yaşlanmayı etkileyebileceğidir.”

Çalışma, FAPESP tarafından finanse edilen Araştırma, Yenilik ve Yaygınlaştırma Merkezlerinden (RIDC'ler) biri olan UNICAMP'ın Obezite ve Komorbiditeler Araştırma Merkezi'nde (OCRC) gerçekleştirildi. Ayrıca Mori'nin baş araştırmacı olduğu bir proje tarafından da finanse edildi.

“Organizmaya uygun bir yaşam süresi verebilmek için bu iletişim mekanizmasının iyi ayarlanması gerekiyor. Araştırmada, herhangi bir dokunun hücre dışı ortamdan belirli RNA türlerini absorbe etme yeteneğini artırması durumunda bunun “Canlının ömrünü etkilediğini” gördük. organizma.”

Araştırmacıların, yaşam süresinin azalmasının yalnızca aynı organizmadaki dokular arasındaki RNA bazlı iletişimin kesintiye uğramasından değil, aynı zamanda çevreden (mikroorganizmalarda bulunan bakteriler) RNA'yı absorbe etme yeteneğinin artmasından kaynaklandığını kanıtladığını ekledi. Makalede açıkladıkları gibi, “Verilerimiz, sistemik RNA sinyallemesinin sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerektiği fikrini destekliyor ve bu süreçteki dengesizlik, yaşam süresinin kısalmasına yol açıyor. Bu fenomeni, sistemik hücre içi/hücre dışı RNA düzensizliği olarak adlandırdık.” ).”

kuralları çiğnemek

Murray, hücreler arası RNA aktarım mekanizmasını araştırma kararının, Amerikalı bilim insanları Andrew Fire ve Craig Mello'nun 2006 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü'nü kazandığı RNA müdahalesinin keşfinden ilham aldığını açıkladı. Çift sarmallı asidi enjekte ettiler. RNA C. elegans Genleri büyük bir hassasiyetle “susturmak”. “Susturma mekanizmasının söz konusu dokuların yanı sıra diğer dokulardaki genleri de etkilediğini ve bunun sonraki nesillere aktarıldığını buldular” dedi.

RNA girişiminin keşfi, bir organizmadaki hücreler arasında ve organizma ile çevre arasında RNA transferinin ardındaki mekanizmaları açıklığa kavuşturmuştur. Aynı zamanda moleküler biyolojiye merkezi bir doktrin atfediyordu. O zamana kadar genetik kodda yer alan bilginin yalnızca… DNA RNA'ya ve oradan proteinlere, ancak Fire ve Craig'in çalışması çift sarmallı RNA'nın bu akışı engelleyebileceğini ortaya çıkardı. Messenger RNA, DNA dizisini değiştirmeden belirli genleri susturan RNA müdahalesi ile yok ediliyor; bu da RNA'nın genomda düzenleyici bir işlev de gerçekleştirebildiğini gösteriyor. İnsan genomu yaklaşık 30.000 gen içermesine rağmen, her hücrede protein sentezlemek için yalnızca birkaçı kullanılır. Bunların büyük bir kısmı diğer genlerin ifadesini etkileyen düzenleyici bir rol oynar.

Denge her şeydir

“Bu sürecin yaşlanmayla ilişkili önemli fizyolojik işlevlere nasıl müdahale edebileceğini anlamak istedik. C. elegansHücreler arasında RNA transferi, RNA girişim kusurlu (SID) genler olarak bilinen genleri içerir. [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Belirli dokularda bu yolla ilişkili gen ekspresyon modelinin yaşlanma sırasında değiştiğini gözlemledik. SID-1 proteinini kodlayan haberci RNA [fundamental to cellular uptake of RNA]Morey, “Örneğin bazı dokularda arttı, bazılarında azaldı” dedi.

RNA'nın doku sinyallemesindeki rolü hakkında daha fazla bilgi edinmek için araştırmacılar, SID-1 proteininin spesifik doku hatlarında ekspresyonunu manipüle ettikleri deneyler yaptılar. C. elegansSinir hücreleri, bağırsaklar ve kaslar gibi işlevlerini değiştirmek için.

“SID-1 işlevi olmayan mutantların vahşi tip solucanlar kadar sağlıklı olduğunu, SID-1'in bağırsakta, kasta veya nöronlarda aşırı ekspresyonunun ilgili solucanların ömrünü kısalttığını bulduk. Ayrıca, yaşam süresinin kısalmasının da bununla ilişkili olduğunu bulduk. Bağırsak, kas veya sinir hücrelerinde SID-1'in aşırı ekspresyonu ile SID-2 ve SID-5 gibi RNA taşıma yolundaki diğer proteinlerin ekspresyonunda.

RNA'nın dokulara dağılımının altında düzensizlik yatıyor olabilir. “Solucanlarda RNA dağılımını düzenlemek için belirli dokularda SID-1 ekspresyonunu arttırdık [gut, muscles, and neurons] Belirli bir organa yönlendirmenin ömrün kısalmasına yol açtığı tespit edildi.

“Transfer RNA'sındaki bu kusurun, mikroRNA'ları üreten yolda fonksiyon kaybına yol açtığını da gösterdik.” [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Sanki bu dokulara aktarılan RNA sayısının artması, mikroRNA üretiminin kaybettiği bir tür rekabet yaratmış gibidir. Önceki araştırmalar, mikroRNA üretimindeki fonksiyon kaybının yaşam süresinin kısalmasına yol açtığını zaten göstermişti.

UNICAMP grubu ayrıca eksojen RNA'nın (dış ortam ile organizma arasında) transferini de araştırdı. Önceki deneylerde olduğu gibi, yaşam süresinin azalması, bağırsaktan RNA alımına aracılık eden SID-2'nin aşırı ekspresyonuyla ve solucanların beslendiği ve bağırsak mikroorganizmalarına ulaşan bakterilerin aşırı RNA üretimiyle ilişkilidir.

Morey, “Solucanların ortamdaki mikroorganizmaları izlemek için ekzojen RNA kullanabileceğini düşünüyoruz, ancak dokuları aşırı miktarda emdiğinde olumsuz etkiler ortaya çıkabilir” dedi. “Laboratuvarda bakterileri daha fazla dsRNA ifade etmeye zorladığımızda solucanların ömrü azaldı. Fazla RNA transferi homeostazisi ve endojen RNA üretimini engelleyerek yaşlanma sürecini hızlandırıyor.”

Referans: Henrique Camara, Mehmet Dinçer İnan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza ve Marcelo A. Mori, 18 Kasım 2023, Gen.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Çalışma Sao Paulo Araştırma Vakfı tarafından finanse edildi.